真菌的生存環境非常復雜，在自然界，真菌與細菌、植物、動物乃至人類的共存普遍存在。豐富的物種多樣性以及生存環境的多變致使真菌進化出一套獨特的機制去應答環境并與環境中的生物進行交流。這種交流和對自然界的應答促使真菌產生結構新穎、復雜、類型多樣化的活性次級代謝產物，為新藥發現提供豐富資源。然而，真菌是如何與環境中微生物進行交流，分子機制和生化機理是什么？
     中國科學院微生物研究所尹文兵研究組一直致力于真菌次級代謝產物的基因調控機制及功能研究。近期，該研究組在研究模式真菌構巢曲霉（Aspergillus nidulans）和其他真菌互作中，篩選出一株內生真菌石斛附球菌（Epicoccum dendrobii），引起構巢曲霉次級代謝譜的全局變化（圖1）。他們在進一步研究中發現，在共培養過程中，石斛附球菌可引發至少4個屬的真菌次級代謝產物發生顯著變化（圖1），表明該菌作為供體菌具有普適性機制去刺激受體菌，同時受體菌通過調控次級代謝的變化作為響應，進而導致一些新的次級代謝產物產生（圖1）。
     然而，這種響應是如何實現的呢？以構巢曲霉和石斛附球菌的共培養體系為模式，尹文兵研究組從生物、化學及遺傳學等方面對其響應的機制進行了解析。轉錄組學和代謝組學分析表明，構巢曲霉中有15.4%的基因被顯著上調，19%被顯著下調，22個次級代謝產物產量顯著提高，并鑒定出8個聚酮類化合物新結構Aspernidines（圖1）。轉錄組數據分析結合基因敲除和回補實驗，證明了構巢曲霉中響應刺激的關鍵調控元件是全局性調控因子VeA的等位蛋白——VeA1蛋白（缺失了VeA的前36個氨基酸），并且與Velvet復合體中的LaeA和VelB協同參與調控（圖2）。他們進一步研究發現，下游轉錄因子SclB受VeA1蛋白的調控，參與了Aspernidines等多個生物合成基因簇的調控激活，揭示出一個復雜的基因調控網絡（圖2）。同時，這一調控網絡也在煙曲霉中得到了驗證。

圖1  供體菌石斛附球菌誘發普適的共培養體系（A和B）；石斛附球菌與構巢曲霉共培養引發的全局性轉錄組和代謝組變化，序號標紅的為新結構（C和D）
     該研究首次提出了部分功能缺失的VeA1蛋白的代謝調控功能，揭示了真菌間共培養時由VeA1介導，通過LaeA-VeA1-VelB復合體，再經由下游轉錄因子SclB的復雜響應調控網絡（圖2），為真菌-真菌共培養調控機制的研究提供了堅實的理論依據，是對自然界中真菌與多物種共存狀態下的應答與交流機制的初步探索，與此同時，也為新型天然產物的開發提供了有效的策略。

圖2  真菌-真菌共培養條件下次級代謝產物全局性變化調控機制示意圖

上述研究成果以研究長文（Article）形式快速發表在國際期刊Science Advances（https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo6094），題為“Fungal-fungal cocultivation leads to widespread secondary metabolite alteration requiring the partial loss-of-function VeA1 protein”。中國科學院微生物研究所尹文兵研究組王剛博士和特別研究助理冉火苗博士為共同第一作者，尹文兵研究員為通訊作者。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金項目、中國科學院基礎前沿科學研究計劃從0到1原始創新項目、中國科學院戰略生物資源計劃以及博士后科學基金的資助。